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Neue CF-Behandlung: Inhibitoren der bakteriellen Chinolonbiosynthese in P. aeruginosa und B. cepacia

Kurzfassung

Diese neue und einzigartig potente Verbindung dämmt effektiv die signalbasierte Angriffs-Koordination unter pathogenen Keimen und die damit einhergehende Toxinproduktion So wird die Ausbreitung verhindert und gleichzeitig die Immunsuppression aufgehoben. Der Wirkstoff könnte anstelle oder in Kombination mit Antibiotika zum Einsatz kommen und so auf längere Sicht effektive Hilfe leisten, insbesondere auch bei chronisch kranken Patienten.

Hintergrund

Pseudomonas aeruginosa ist ein weltweit verbreitetes Bakterium und dafür bekannt, insbesondere bei chro­nisch Kranken, bzw. Menschen mit geschwächter Immun-Ab­wehr, schwere Verläufe zu verursachen. So trifft eine Infektion bspw. Mukoviszidose- (CF-) Patienten beson­ders schwer, da eine zusätz­liche chronische Infektion der Atem­wege eine drastische Verschlechterung der Lun­gen­funktion be­deu­tet. Auch eine langfristige Veränderung des Mikro­bioms der Lunge wird dem Keim inzwischen be­schei­nigt.
Ein Angriff wird in Abhängigkeit der bakteriellen Popula­tionsdichte über Botenstoffe (Chinolone) koordiniert; die gezielte Störung des Prozesses kann einen Angriff effi­zient eindämmen.

Problemstellung

Diverse Inhibitoren der Signalwege, d. h. der Chinolon-Bio­synthese, sind bereits bekannt, doch ihre Wirksamkeit konnte bislang in lebenden Zellen nicht in ausreichendem Umfang nachge­wiesen werden, bzw. die notwendigen Konzentrationen waren zu hoch. Daher war die Hemmung dieses Signal­weges bislang pharma­ko­logisch uninteres­sant. Das sollte sich nun än­dern.

Lösung

Durch die hier beschriebene Verbindung wird die Pro­duk­tion der 2-Alkyl-Chinolone (über PqsD bzw. HmqD), d. h. die signalbasierte Angriffs-Koordination unter den patho­genen Bakterien und die damit einhergehende Toxin­pro­duktion effektiv gehemmt und so die Ausbreitung der Keime eingedämmt. Gleichzeitig wird dadurch die Immun­suppression aufgehoben.
Eine Infektion mit einem solchen Keim wird ins­besondere bei CF-Patienten mit einer deutlich ver­schlechterten Lun­genfunktion in Verbindung gebracht. Durch die Hemmung der bakteriellen Signalwege kann die Verbreitung effektiv eingedämmt werden, ohne Ne­benwirkungen oder Resis­tenzen zu verursachen.
Die neue und einzigartig potente Verbindung könnte anstelle oder zusammen mit Antibiotika zum Einsatz kommen und so auf längere Sicht – insbesondere aber nicht aus­schließlich für CF-Pati­enten – von großem Nutzen sein.

Schema der aktivitätsbasierten Teststrategie zur Identifikation geeigneter PqsD-Hemmer: Die Hemmung der Virulenzfaktoren erfolgt durch vollständige Abschaltung der Produktion von Chinolon-Quorum-Sensing-Signalen [Bild: Universität Konstanz].

Vorteile

  • Selektive Bindung und hohe Aktivität in niedrigem Konzentrationsbereich
  • Vollständige Hemmung der Chinolon-Biosynthese
  • Wirksamkeit in situ bestätigt an Zellkulturen von pathogenen P. aeruginosa und Burkholderia
  • Vermeidung neuer Resistenzen und Erhöhung der Antibiotika-Wirkung durch Wirkstoff-Kombination

Anwendungsbereiche

Da effektive Antibiotika immer seltener lang­fristig wirksam sind, ist die Nutzung effizienter Inhi­bitoren insbesondere bei chronischen Erkran­kun­­gen ein überaus lohnens­werter Ansatz im Kampf gegen patho­gene Keime.

Publikationen und Verweise

"Competitive Live-Cell Profiling Strategy for Discovering Inhibitors of the Quinolone Biosynthesis of Pseudomonas aeruginosa"

Michaela Prothiwa, Felix Englmaier, and Thomas Böttcher

Journal of the American Chemical Society 2018 140 (43), 14019-14023

DOI: 10.1021/jacs.8b07629

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